在自然發(fā)育過程中，受精卵發(fā)育成外胚層，外胚層形成機體。胚胎外內(nèi)臟內(nèi)胚層(VE)，形成卵黃囊;以及胚胎外外胚層(ExE)，這有助于胎盤的形成。與這三種譜系相對應(yīng)的干細胞提供了從多種成分中再生哺乳動物有機體的可能性，而不是從單一的全能受精卵中。

ES細胞來源于外胚層，在聚集時表現(xiàn)出形成胚胎樣結(jié)構(gòu)的顯著能力，當嵌入Matrigel時，可以誘導形成具有軀體、神經(jīng)管和腸的樹干狀結(jié)構(gòu)。雖然神經(jīng)發(fā)育可以通過抑制Wnt活性的初始爆發(fā)來促進，但它們不能準確地復制原腸形成運動，也不能代表自然胚胎的完整解剖結(jié)構(gòu)。其他由異位形態(tài)發(fā)生信號中心聚集的ES細胞生成的模型胚狀體只能發(fā)育后腦、神經(jīng)管、心臟組織和腸管。因此，這些模型不能概括神經(jīng)形成的整個發(fā)育過程。

起源于胚外組織的信號對于外胚層的形成和驅(qū)動前后軸的建立至關(guān)重要。在這一要求的指導下，我們通過聚集ES細胞與源自ExE前體的TS細胞和源自VE前體的XEN細胞來組裝胚狀體。將XEN細胞替換為瞬時表達VE主調(diào)控因子GATA4的ES細胞(iXEN細胞)可以提高ETiX胚體的效率和發(fā)育潛力。ETiX胚狀體控制了一個前組織者，即前內(nèi)臟內(nèi)胚層(AVE)，它遷移到原始條帶的位置，以啟動對后續(xù)發(fā)育至關(guān)重要的原腸形成運動。

2022年8月，發(fā)表在《Nature》上，標題為：“Synthetic embryos complete gastrulation to neurulation and organogenesis"的文章，將之前的方法(ETiX胚狀體完成原腸胚形成的形態(tài)事件)與著床后小鼠胚胎培養(yǎng)的方法結(jié)合起來，表明ETiX胚狀體可以在受精8.5天后發(fā)育到與自然胚胎相當?shù)纳窠?jīng)形成階段。

具體來說，它們建立了所有的大腦區(qū)域，一個神經(jīng)管，一個跳動的心臟和一個腸管。神經(jīng)管兩側(cè)是發(fā)育中的體細胞，尾部形成原始生殖細胞(PGCs)。這個完整的胚胎模型在形成血島的胚外卵黃囊內(nèi)發(fā)育。因此，原腸胚和神經(jīng)胚狀體提供了一個強大的，生理相關(guān)的著床后胚胎發(fā)生模型。

該胚胎模型顯示出具有明確前腦和中腦區(qū)域的頭褶，并發(fā)育出跳動的心臟狀結(jié)構(gòu)，由神經(jīng)管和軀體組成的軀干，含有神經(jīng)中胚層祖細胞的尾芽，腸管和原始生殖細胞。這個完整的胚胎模型在啟動血島發(fā)育的胚外卵黃囊內(nèi)發(fā)育。值得注意的是，研究人員證明了由pax6敲除ES細胞與野生型TS細胞和iXEN細胞聚合而成的神經(jīng)化胚胎模型再現(xiàn)了在自然的、普遍存在的pax6敲除胚胎中發(fā)生的神經(jīng)管腹側(cè)區(qū)域擴張。因此，這些完整的胚狀體是解剖不同細胞系和基因在發(fā)育中的作用的強大體外模型。

研究結(jié)果證明了ES細胞和兩種類型的胚胎外干細胞的自組織能力，可以通過原腸胚發(fā)育到神經(jīng)發(fā)育和早期器官發(fā)生重建哺乳動物的發(fā)育。

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